L'omonimo stretto compare già nell' Odissea di Omero come luogo di dimora dei mostri marini Scilla e Cariddi .I ritrovamenti archeologici attestano la presenza di un villaggio dell' età del bronzo. Sullo stesso sito venne fondata intorno al 730 a.C. una tra le prime colonie greche della Sicilia. Alla colonia venne dato un nome di origine sicula, Zancle (con il significato di "falce", in riferimento alla forma del braccio sabbioso di San Raineri, che chiude il grande porto naturale), che conferma la presenza delle popolazioni indigene.Secondo lo storico greco Tucidite i coloni provenivano dalla colonia calcidese di Cuma in Magna Grcia(guidati da Periere) e dalla stessa madrepatria di Calcide nell'isola greca d' Eubea (condotti da Cratemene), madrepatri anche della stessa Cuma. Secondo il geografo latino Strabone i coloni erano originari da Naxos, la prima colonia calcidese nell'isola. La città sorse vicino al lembo nordorientale dell'isola, in posizione strategica di primissima importanza. Poco dopo, i calcidesi fondarono un'altra colonia sulla sponda opposta dello stretto, Reghion , oggi Reggio Calabria, ottenendo così il controllo dell'importantissimo braccio di mare.Dopo la conquista persiana della Ionia si aggiunsero altri coloni, provenienti dall'isola di Samo e da altre località della regione. Agli inizi del V secolo a. C.i Samii furono scacciati da Anassila, tiranno di Reggio, che tenne il dominio su entrambe le sponde dello stretto e diede alla città il nome di Messanion , dalla patria originaria dei suoi avi, la Messenia, in Grecia. Dopo la morte del tiranno, nel 461 a.C., entrambe le città ne cacciarono i figli.Nel 396 a.C. venne distrutta dai cartaginesi, guidati da Imilcone, ma il tiranno di Siracusa Dionisio la ricostruì e la ripopolò con nuovi coloni. Fu liberata dal dominio siracusano da Timoleonte e successivamente riconquistata da Agatocle. Nel 288 a.C. vi si insediarono i mercenari Mamertini, di stirpe sabellica.I Mamertini, in lotta con Ierone II di Siracusa, chiamarono in aiuto i Romani e provocarono lo scoppio della prima guerra punica tra Roma e Cartagine.